编者按：近年来，肿瘤精准治疗不断突破传统局限，以靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）为代表的新型方案，为晚期乳腺癌患者提供了重要治疗选择。在近期举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，多项TROP2 ADC III期研究进展公布，进一步夯实了其临床应用的循证证据。肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院樊英教授分享TROP2 ADC最新进展，及其研究结果对于HR+/HER2-和TNBC等晚期乳腺癌患者的临床价值。

 

樊英教授：TROP2是晚期乳腺癌治疗领域的新兴靶点。研究表明，TROP2在正常组织中少有表达，而在80%以上乳腺癌中高表达，这一差异表达使其成为良好的肿瘤精准治疗靶点^[1，2]。并且，TROP2高表达与肿瘤的生长加速和患者预后较差相关。因而，目前的临床研究正在积极探索靶向TROP2的ADC治疗策略。

 

具体到HR+/HER2-这一常见的晚期乳腺癌亚型，尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准，但内分泌难治后，后线化疗效果欠佳。目前而言，TROP2 ADC已经积累了TROPION-Breast01（TB01）、Tropics02、OptiTROP-Breast02等多项高质量循证依据，并被纳入国内外指南推荐：如美国国际综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南2025版、中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）等^[3，4]，均推荐TROP2 ADC用于CDK4/6i经治、绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗，包括德达博妥单抗（Dato-DXd）和戈沙妥珠单抗（SG）；由于芦康沙妥珠单抗（SKB264）的OptiTROP-Breast02研究公布较晚，暂未纳入上述指南。总体而言，TROP2 ADC已成为内分泌经治、化疗后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的新型治疗选择。

 

此外，对于预后差、治疗选择十分有限的三阴性乳腺癌（TNBC）亚型，2025年也迎来重大突破。随着TROPION-Breast02（TB02）、ASCENT-03、ASCENT-04 III期研究结果的陆续公布，晚期TNBC一线领域开启了TROP2 ADC治疗新纪元。2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布的TB02研究（Dato-DXd vs.化疗）和ASCENT-03研究（SG vs.化疗）^[5，6]，均针对不适合免疫治疗的复发不可手术或转移性TNBC患者一线治疗，探索了TROP2 ADC单药对比传统化疗的疗效，均取得了PFS显著提升。值得一提的是，TB02研究中Dato-DXd不仅达到了目前mTNBC一线治疗III期注册研究中最长的mPFS数据（10.8个月），还取得了mOS显著提高的突破，成为目前首个且唯一在不适合免疫治疗人群中取得PFS和OS双重阳性结果的III期研究。基于这些循证依据，在近期举行的第8届晚期乳腺癌国际共识大会上^[7]，专家组推荐Dato-DXd用于mTNBC的一线治疗；SG联合或不联合帕博利珠单抗用于mTNBC一线治疗。这些突破性进展表明，靶向TROP2的ADC正在改写晚期乳腺癌多个关键治疗领域的格局。

 

樊英教授：基于TB02研究公布的数据，Dato-DXd整体实现了疗效和安全性双优的目标，这一结果与其独特的结构设计息息相关。Dato-DXd采用靶向TROP2的高亲和力抗体通过稳定的酶切连接子搭载高效的载药DXd，实现药物精准、高效的肿瘤杀伤作用，这一稳定的设计还延长了药物半衰期，得以实现Q3W的便利给药方式。此外，由于TROP2靶点在部分上皮组织中的表达，虽然同样出自DXd平台，但Dato-DXd没有沿用德曲妥珠单抗的高DAR设计，而将DAR优化为4，以平衡疗效与安全性，保证疗效的同时减少毒性。这一优化设计的结果，在TB02研究中也得以证实。

 

疗效方面，2025 ESMO公布的TB02研究结果显示^[5]，对于不适合免疫治疗的晚期TNBC患者，Dato-DXd一线治疗相较于传统化疗，中位PFS从5.6个月显著提升至10.8个月，疾病进展或死亡风险降低43%（HR 0.57，P＜0.0001）；中位OS从18.7个月延长至23.7个月，死亡风险降低21%（HR 0.79，P＜0.0001）。此外，Dato-DXd组客观缓解率（ORR）高达62.5%，是化疗组（29.3%）的两倍以上，且缓解持续时间达到1年以上，实现了肿瘤深度而持久的缓解。

 

安全性方面，从SABCS大会最新公布的TB02额外安全性分析来看，Dato-DXd整体优于化疗。TB02研究中Dato-DXd的治疗持续时间是化疗组的两倍以上（8.5个月vs 4.1个月）^[8]，在暴露时间更长的情况下，Dato-DXd所有级别治疗相关不良事件（TRAE）、≥3级TRAE、严重TRAE的发生率均与化疗组相似，且仅有4%患者因TRAE停药。而校正暴露时间后，Dato-DXd组的每百人年暴露校正发生率（EAIR，发生不良事件的患者人数÷所有患者的总治疗持续时间×100）在数值上明显低于化疗组（所有级别TRAE：104 vs 176；≥3级TRAE：37 vs 61；严重AE：10 vs 18），且停药比例更低（5 vs 16）。

 

△TROPION-Breast02研究的的暴露校正安全性分析结果

 

特别关注不良事件方面^[8]，Dato-DXd组口腔黏膜炎/口腔炎发生率为60%，大多数为1/2级，无患者因此停药，且90%的≥2级患者在数据截止时已经缓解至≤1级；其中位发生时间为26天，中位至缓解时间为40.5天。眼表不良事件发生率为47%，大部分为1/2级，仅3例患者因此停药；67%的≥2级患者在数据截止时已经缓解至≤1级，其中位发生时间为77.5天，中位至缓解时间为64天。药物相关间质性肺炎/肺炎仅出现9例（发生率3%），其中3例患者因此终止治疗，数据截止时已有4例患者完全恢复。

 

总体而言，经暴露剂量调整后Dato-DXd的TRAE发生率在数值上明显低于化疗组；并且较为关注的口腔毒性、眼表毒性整体可控，多数患者可缓解至≤1级，间质性肺炎总体发生率低，优化的结构设计使Dato-DXd具备了疗效与安全双优的特点，期待其在mTNBC一线治疗领域尽快获批适应证，造福更多患者。

 

△TROPION-Breast02研究中的治疗相关口腔黏膜炎/口腔炎分析

 

△TROPION-Breast02研究中的治疗相关眼表不良事件分析

 

樊英教授：基于TB01研究和TROPiCS-02及其中国桥接研究的阳性结果^[9，10]，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准Dato-DXd和SG用于HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌经治、化疗后的患者。

 

在全球多中心研究的众多数据中，中国人群使用TROP2 ADC的疗效是我们更为关心的话题。在今年ESMO大会上，公布了一项纳入人群均为中国患者的OptiTROP-Breast02研究^[11]，研究结果显示SKB264治疗能够将HR+/HER2-内分泌经治、化疗后的晚期乳腺癌患者的中位PFS提升至8.3个月（vs化疗组4.1个月，HR 0.35）。TB01研究的中国队列也表明，Dato-DXd组的中位PFS达8.1个月（vs化疗组4.2个月，HR 0.54），以上数据为中国人群的TROP2 ADC治疗获益提供了坚实的依据。此外，对于HER2 IHC 0人群，TROP2 ADC似乎能够取得更优的疗效。如TB01研究显示^[12]，Dato-DXd组HER2 IHC 0亚组人群的中位PFS为7.1个月（vs化疗组4.4个月，HR 0.60），高于HER2阴性整体人群的中位PFS（6.9个月），提示HER2 IHC 0患者可能成为TROP2 ADC治疗的优势人群。

 

在近期举行的SABCS大会上，公布了SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗线数前移的ASCENT-07研究结果^[13]。该研究纳入了690名HR+/HER2-、内分泌治疗后进展、未经化疗的晚期乳腺癌患者，按2:1比例随机接受SG或研究者选择化疗。遗憾的是，SG与化疗组在主要终点PFS上表现相似（8.3 vs 8.3个月，P=0.13），无显著统计学差异^[12]。该研究将继续随访患者OS，以进一步评估疗效。ASCENT-07的阴性结果，提示我们未来可能需要进一步筛选TROP2 ADC在HR+/HER2-晚期乳腺癌的优势人群，如HER2 IHC0、TROP2高表达患者，进一步指导临床个体化治疗。

 

SABCS大会也公布了Dato-DXd前移治疗的临床试验TROPION-Breast06（TB06）研究设计^[14]。值得注意的是，该研究入组人群更为精准，为内分泌治疗后进展、未接受化疗的HR+/HER2 IHC 0（定义为无染色，或≤10%的肿瘤细胞呈现不完整且微弱/难以察觉的膜染色）晚期乳腺癌患者，接受Dato-DXd单药治疗；主要终点是研究者评估的PFS，关键次要终点包括口腔黏膜炎/口腔炎、眼部不良事件和≥3级TRAE发生率。其他次要终点包括临床获益率、客观缓解率、缓解持续时间、OS等。此外，该研究将采集肿瘤组织和血液样本进行探索性分析，有望为筛选优势人群提供参考。

 

△TROPION-Breast06的研究设计

 

与ASCENT-07研究不同，TB06是一项单臂探索性研究，更加聚焦于HER2 IHC 0这一更有机会从TROP2 ADC中取得获益的特定人群。该研究预计2026年开始中国中心入组；通过筛选目标人群，这项研究最终结果值得期待。

 

△TROPION-Breast06研究的中国研究中心

 

樊英教授：随着以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC不断取得突破，治疗阵线的前移与早期新辅助/辅助治疗探索是目前的研究趋势之一，尤其在TNBC亚型，TROP2 ADC的多项研究均有望为这一难治亚型带来疗效突破：如TROPION-Breast03研究、ASCENT-05研究正在探索新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（pCR）的I-III期TNBC患者中TROP2 ADC联合免疫的疗效和安全性；而TROPION-Breast04研究旨在评估Dato-DXd＋度伐利尤单抗新辅助治疗在II-III期TNBC或HR低表达/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。

 

其次，联合治疗策略能够进一步挖掘TROP2 ADC潜力，其与免疫检查点抑制剂、靶向药物等的联合显示出巨大潜力。ASCENT-04研究公布了SG联合帕博利珠单抗对比化疗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期TNBC患者的阳性结果^[15]，但该研究未纳入中国患者。中国参与的另一项III期TROPION-Breast 05研究，旨在探索Dato-DXd+度伐利尤单抗对比化疗+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期TNBC患者的疗效和安全性，目前正在入组中。上述进行中的III期研究，将为TROP2 ADC药物在乳腺癌的临床应用价值带来更多答案。

 

 

本次访谈以SABCS大会最新公布的TROP2 ADC相关研究结果为切入点，深入探讨了TROP2 ADC在晚期乳腺癌多个治疗领域的突破。TROP2 ADC已成功改写HR+/HER2-晚期乳腺癌和转移性TNBC后线治疗格局，并且正在将治疗战线不断前移，并积极探索最佳联合治疗模式，为乳腺癌治疗革新开辟了新的路径。期待未来更多基于中国人群的TROP2 ADC研究结果公布，为众多中国乳腺癌患者带来临床获益。

 

参考文献

 

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