ELCC 2025微专辑

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2025年欧洲肺癌大会(ELCC)于2025年3月26日至29日在法国巴黎举行，本次会议公布了众多对临床诊疗决策有重要参考意义的临床试验结果。《肿瘤瞭望》精选与临床医生关系密切的口头汇报进行编译，为临床医生的诊疗决策提供依据。

 

 

 

奥希替尼是一款三代TKI类药物，已被推荐为携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者一线优先选择，但获得性耐药导致疾病进展，患者后线治疗选择有限。Dato-Dxd是一款针对Trop-2的抗体偶联药物，近期已获得FDA的突破性疗法认定，基于TROPION-Lung-05和TROPION-Lung-01研究，该药物已于近期获得奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者的突破性疗法认定。ORCHARD研究是一项II期、非随机、平台试验，旨在评估这一新型治疗策略在携带EGFR突变且一线奥希替尼耐药的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。

 

符合入组标准的患者接受奥希替尼80 mg，口服，每日一次，联合Dato-Dxd 4 mg/kg或6 mg/kg，每三周一次。患者入组4 mg/kg队列，随后入组6 mg/kg队列，而后两个剂量组同时入组。主要研究终点为研究者评估的总体缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）及安全性，数据截止日期2024年10月12号。

 

 

共计69例患者接受奥希替尼联合Dato-Dxd治疗，4 mg/kg组和6 mg/kg组分别入组35例和34例患者，中位治疗持续时间分别为9.0个月和9.8个月。中位随访时间分别为13.4个月和13.8个月。在68例可评估的患者中，两个队列的ORR相似，分别为43%和36%。9个月的响应持续率分别为15%和64%。中位PFS分别为9.5个月和11.7个月，9个月PFS率分别为50%和70%，12个月的PFS率分别为21%和39%。OS数据并不成熟。

 

两组3度以上不良反应发生率分别为34%和56%。因不良反应导Dato-Dxd降剂量的比例分别为23%和59%，间质性肺病发生率分别为3%和15%，其中，三度以上间质性肺炎发生率分别为3%和6%。

 

 

奥希替尼联合Dato-Dxd治疗携带EGFR突变且一线接受奥希替尼进展的晚期非小细胞肺癌患者显示了良好的疗效及可管理的安全性，没有新的安全性信号，考虑整体的获益风险比，6 mg/kg是后续推荐给药剂量，目前正在进行长期随访。

 

 

 

赛沃替尼是一款口服高选择性的MET抑制剂，奥希替尼是一款第三代EGFR-TKI类药物，具有克服MET通路驱动的EGFR-TKI耐药的潜力。本研究报道了II期SAVANNAH研究的数据，该研究旨在评估奥希替尼联合赛沃替尼在携带EGFR敏感突变且奥希替尼耐药，同时携带MET驱动的耐药机制的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

 

 

研究中，符合入组标准的患者在疾病进展后接受赛沃替尼300mg，口服，每日两次联合奥希替尼80 mg，口服，每日一次的治疗。MET蛋白过表达定义为：免疫组化3+的肿瘤细胞占比≥50%、MET基因拷贝数≥5、7号染色体与着丝粒的比值≥2，随后定义修改为免疫组化3+的肿瘤细胞占比≥90%、MET基因拷贝数≥10。主要研究终点为在免疫组化3+的肿瘤细胞占比≥90%或MET基因拷贝数≥10的患者中的ORR(研究者评估)，次要研究终点为独立评审委员会评估的ORR、DOR、PFS、安全性等。

 

 

共计101例患者接受300mg，口服，每日两次的赛沃替尼联合奥希替尼治疗，80例患者纳入主要疗效分析人群。中位年龄66周岁，70%为女性，71%为白色人种，60%的患者PS评分为1分，39%的患者基线有脑转移。

 

研究者评估的ORR为56%，独立评审委员会评估ORR为55%，中位DOR分别为7.1个月和9.9个月，中位PFS分别为7.4个月和7.5个月。3度以上不良反应发生率为57%，其中，3度以上治疗相关不良反应发生率为32%，严重不良反应发生率为31%，因不良反应导致赛沃替尼和奥希替尼治疗终止的比例分别为16%和12%。最常见的不良反应及发生率分别为：外周水肿58%，恶心45%，腹泻33%，呕吐21%，没有出现新的安全性信号。

 

 

一线接受奥希替尼进展后，对于免疫组化3+的肿瘤细胞占比≥90%、MET基因拷贝数≥10的患者，赛沃替尼联合奥希替尼具有良好的可耐受性及持久的抗肿瘤活性。这一组合策略正在III期SAFFRON研究中进行评估。

 

 

 

MET基因通路异常是EGFR-TKI耐药的常见机制，埃万妥单抗是一款针对EGFR和MET的双特异性抗体，基于MARIPOSA-2研究数据，该药已经获批联合化疗治疗EGFR突变且靶向药物耐药的晚期非小细胞肺癌患者，本研究评估了非化疗策略在这部分患者中的疗效及安全性。

 

 

该研究是一项前瞻性、国际、单臂、II期临床研究，评估了埃万妥单抗联合兰泽替尼联合贝伐珠单抗(15 mg/kg)，每三周一次在携带EGFR突变且奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。主要研究终点为研究者评估的12周ORR，次要研究终点包括DCR、DOR、PFS、OS和安全性。

 

 

共计61例患者入组，中位随访时间9个月，59%的患者携带19del突变，30%的患者有脑转移。

 

12周的ORR为33%，达到了预设的水准，中位DOR为13.9个月，DCR为79%，中位PFS和OS分别为10.9个月和15.5个月。较常见的治疗相关不良反应及发生率为注射相关反应58%，皮疹50%，乏力40%，治疗相关的3-4级、任何级别深静脉栓塞发生率分别为3%和17%，没有致死性死亡事件出现。

 

埃万妥单抗联合兰泽替尼及贝伐珠单抗在携带EGFR变且奥希替尼耐药的患者中展示了持久的抗肿瘤活性，安全性与既往报道一致。

 

 

EGFR-TKI耐药后的治疗选择是目前临床研究的热点，也是痛点之一，目前的标准治疗是在含铂双药化疗的基础上联合免疫(信迪利单抗、伊沃西单抗)或双抗(埃万妥单抗)，中位PFS为7个月左右。目前，在EGFR-TKI耐药后的药物研发领域，存在几个亟待解决的问题：

 

首先，缺乏明确基于耐药机制的治疗策略。与一代EGFR-TKI不同，三代EGFR-TKI的耐药机制非常分散，没有优势耐药机制，较为常见的耐药机制为继发性C797S突变和MET通路异常，占比约为10-15%。针对C797S突变，几款四代靶向药物正在研发，但部分四代靶向药物早期的临床研究数据所展示的抗肿瘤活性及响应持续时间并不令人满意，导致目前全球范围内并无获批的四代靶向药物上市；而围绕MET通路异常，目前的研究策略包括以Teliso-V为代表的ADC药物和MET抑制剂与EGFR-TKI联合应用。前者作为单药应用的典型代表，疗效稍逊一筹；后者作为联合治疗策略的代表，虽然疗效与当前标准治疗类似，但缺乏III期随机对照研究数据的证实，且双靶向联合治疗卫生经济学不占优势。

 

其次，虽然EGFR-TKI联合MET抑制剂是携带MET通路异常患者可用治疗策略，但是否所有患者均适用于这一策略呢？考虑到患者已经对EGFR-TKI产生获得性耐药，此时，是否有必要继续联合EGFR-TKI呢？当然，对于缓慢进展的患者，肿瘤的发生发展可能依然部分依赖于原细胞信号转导通路，联合治疗可能是有必要的，但是，对于广泛进展的患者，原有的EGFR-TKI是否仍然需要给药则需要慎重考虑。

 

本届ELCC会议公布了ADC类药物在耐药患者中的应用。对于ADC类药物而言，其作用靶点的表达强弱与疗效之间并无直接的相关性，目前并无可靠的疗效预测标志物以富集人群，这一点与传统的含铂双药化疗类似，因此，未来的治疗策略如何基于标志物选择合适的目标人群，给予合适的治疗策略和给药剂量，有待于进一步深入研究。

 

《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道